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Las displasias esqueléticas comprenden un grupo heterogéneo de alteraciones del desarrollo del esqueleto óseo. Si bien el diagnóstico prenatal es posible, éste representa un desafío enorme, siendo una de las principales dificultades la baja frecuencia que tiene cada una de estas entidades en forma individual. En el presente artículo se recorren los principales aspectos de las displasias esqueléticas y se resume, en forma de tabla, los genes involucrados en distintas entidades, junto a su patrón de herencia, letalidad y riesgo de recurrencia.

Contenidos

Generalidades

Las displasias esqueléticas comprenden un grupo heterogéneo de alteraciones del desarrollo del esqueleto óseo que tiene una incidencia de 2,3/10.000 nacimientos. Esta cifra es relativamente baja respecto de otras anomalías congénitas, sin embargo, en conjunto las displasias esqueléticas son responsables del 1% de las muertes perinatales. Aparte del esqueleto óseo otros sistemas pueden estar también comprometidos por el mismo mecanismo etiológico.

El diagnóstico prenatal de las displasias esqueléticas es posible; no obstante representa un enorme desafío para el ecografista. Una de las dificultades tiene que ver con la baja frecuencia que tiene cada entidad individualmente que no facilita su reconocimiento inmediato en los estudios ecográficos de rutina.

De todos modos, de las 456 entidades que aparecen en la última clasificación de las displasias esqueléticas de 2010 sólo una decena de ellas tiene importancia en la morbimortalidad perinatal. Otra ayuda que tenemos es que dos displasias, la Displasia Tanatofórica y la Osteogénesis Imperfecta, dan cuenta del 50% de los casos dentro de este pequeño grupo.

Clásicamente el diagnóstico de certeza de las displasias esqueléticas se realiza postnatalmente mediante el examen clínico-radiológico. En la etapa prenatal, conocemos poco de la historia natural de cada displasia y aún resta delinear las claves diagnósticas por ecografía. Las alteraciones en el crecimiento del esqueleto suelen causar acortamiento de miembros y estrechamiento de la caja torácica. Esto último puede llegar a ser tan severo que compromete la vida extrauterina por la hipoplasia pulmonar que produce.

Uno de los beneficios del diagnóstico prenatal es el de poder asesorar a los padres sobre la posible letalidad de la displasia o las discapacidades que puede ocasionar en la vida futura del individuo. Para ese asesoramiento es necesario elaborar un diagnóstico de sospecha mediante la ecografía que luego será corroborada postnatalmente. Y otro aspecto insoslayable del diagnóstico prenatal, sobre todo en los casos letales al nacimiento, es el de poder informar a los padres sobre los riesgos de recurrencia para futuros embarazos. Sobre este punto debemos estar advertidos de que hay displasias esqueléticas letales que tienen alto riesgo de recurrencia y si quedan sin un diagnóstico la información no llega a los padres. En consecuencia, se necesita la evaluación de un genetista de todos los recién nacidos muertos a fin de establecer su causa y hacer el asesoramiento correspondiente.

El avance del conocimiento de las bases genéticas y moleculares de la mayoría de las displasias esqueléticas ha sido explosivo en la última década. Esto ha contribuido a dilucidar las causas de las diferentes displasias pero también a desentrañar algunos aspectos de otras enfermedades tan aparentemente distantes como el cáncer o el autismo. Todas las displasias esqueléticas son de causa monogénica y la mayoría de esas mutaciones han sido dilucidadas recientemente. Sin embargo, los estudios moleculares son pocas veces necesarios para poder alcanzar un diagnóstico definitivo.

Ver Cuadro I para mejor ilustración.

La biometría fetal en las displasias esqueléticas

A nadie escapa el contrasentido que es que los huesos del feto se vean claramente por ecografía, que se los pueda medir con bastante precisión, y que tengamos tantas dificultades para diagnosticar las displasias esqueléticas prenatalmente. Es evidente que es necesario conocer mejor las claves de la detección. En ese sentido una de los primeros indicios de que un feto tiene una displasia esquelética es la disminución de la longitud de los huesos largos. La medición de los seis huesos largos: fémur, húmero, cúbito, radio, tibia y peroné, y la comparación entre ellos, puede darnos una idea de si el acortamiento de los miembros es global y simétrico o si predomina un segmento sobre los otros. Ahora bien, esto no alcanza para establecer un diagnóstico de la entidad pero si tiene que disparar la sospecha. Para plantearse los diagnósticos diferenciales es necesario agregar la evaluación de otros segmentos como el tórax y la cabeza. También las manos y los pies.

Las displasias esqueléticas letales tienen un acortamiento temprano de huesos largos, antes de las 20 semanas. La disminución del perímetro torácico es otra regla en las displasias esqueléticas y cuando es severo constituye otro indicio de letalidad. Por el contrario, las medidas cefálicas no acompañan el acortamiento de los miembros en razón de que la osificación de la calota craneana es de un tipo diferente a los de la mayoría de los huesos. En la acondroplasia, por ejemplo, el perímetro cefálico supera ligeramente el percentil 97 para la edad gestacional en el tercer trimestre con lo cual la macrocefalia del feto en esta displasia es real y no relativa como se creyó en otro momento.

La evaluación de otros segmentos fetales

Como ya se dijo antes, para establecer un diagnóstico de sospecha de una displasia esquelética prenatalmente, la biometría fetal solamente es insuficiente. Es necesario agregar el conocimiento de las dismorfias propias de cada una de las displasias. La Osteogénesis Imperfecta, por ejemplo, que comprende una osificación deficiente de todo el esqueleto, con un espectro de severidad variable, tiene mayor afectación de huesos largos de los miembros inferiores y de las costillas. La columna vertebral es el segmento del esqueleto más conservado. Esto hace al diagnóstico diferencial con otra displasia con calcificación deficiente como la Acondrogénesis donde por el contrario la columna vertebral está entre los más afectados.

Hay displasias esqueléticas que tienen algunos huesos hipoplásicos o ausentes. La Displasia Campomélica además de tener sus característicos fémures angulados tiene hipoplasia de la escápula e hipoplasia o ausencia del peroné.

Es interesante saber que las manos y los pies puedan darnos claves de que displasia es la que tenemos a la vista. El clásico signo de dedos en tridente en las manos de los fetos con Acondroplasia y los pulgares abductos en la Displasia Diastrófica son dos casos característicos. No se puede dejar de mencionar a la polidactilia en manos y pies como rasgo distintivo en el grupo de displasias conocidas como Costillas Cortas-Polidactilia.

Varias displasias tienen cardiopatía y esto puede producir hidropesía en el feto, que es otro signo de letalidad. La translucencia nucal aumentada en el primer trimestre suele ser la forma de presentación de algunas displasias y hay que tenerlas presente cuando el cariotipo fetal es normal.

¿Cuándo sospechar una displasia esquelética?

Es importante diferenciar un feto con una displasia esquelética de un feto con RCIU o con otros síndromes como síndrome de Down o síndrome de Noonan que son relativamente frecuentes y también presentan acortamiento de miembros.

La sospecha debe generar la derivación a un centro especializado. La experiencia internacional muestra que aún en los centros más especializados los aciertos alcanzan un 80%.

Según la guía publicada por el Registro Internacional de Displasias Esqueléticas de Los Ángeles, con algunas modificaciones producto de la experiencia propia:

Las recomendaciones para la sospecha prenatal de una displasia esquelética son las siguientes:

  1. Acortamiento de huesos largos con alteraciones de la forma y ecogenicidad de todos, o de algunos de ellos.
  2. Disminución del perímetro torácico con acortamiento de las costillas y/o modificación de sus trayectorias normales.
  3. Aumento del perímetro cefálico por encima del Pc 90, discordante con el acortamiento de huesos largos
  4. Hipoecogenicidad de todo el esqueleto óseo
  5. Historia familiar de una displasia esquelética

Las condiciones para el diagnóstico definitivo

El diagnóstico de certeza de las displasias esqueléticas es siempre postnatal y existen varios enfoques para lograrlo. Son insustituibles el examen clínico y radiológico del paciente y la mirada experta del médico genetista. El asesoramiento a los padres debe ser hecho sobre la base de este diagnóstico definitivo.

Se puede recurrir a otros métodos de imágenes como la RMN y la TAC para evaluar todo el esqueleto. En pocos centros del mundo se realizan estudios histológicos y moleculares con fines de investigación pero no son imprescindibles para alcanzar un diagnóstico. En la etapa prenatal la TAC con reconstrucción 3D puede resultar de ayuda pero su aplicación es tardía en la gestación. La ecografía es capaz de diagnosticar las principales que se manifiestan en la etapa perinatal.

Los estudios moleculares prenatales mediante procedimientos invasivos raramente son necesarios. La única displasia esquelética que requiere un cariotipo al nacimiento es la Displasia Campomélica porque en un 75% de los casos los fetos masculinos pueden tener reversión de sexo y porque en algunos se encontró una anomalía cromosómica estructural involucrando al cromosoma 17 que es el que contiene al gen SOX 9. Cuando existe historia familiar de una displasia esquelética con una mutación conocida es posible realizar el diagnóstico por biopsia de vellosidades coriales o líquido amniótico (aunque son pocos estudios de este tipo están disponibles en el país).

En la interconsulta al genetista por un caso letal de una displasia esquelética son imprescindibles las fotos del feto y las placas radiográficas de cuerpo entero. Los antecedentes familiares, los reproductivos de la pareja y las ecografías también son útiles. Se puede guardar sangre para extracción de ADN para trabajos futuros de investigación, siempre que se encuentre bajo un protocolo con consentimiento parental.

Cuadro I: Displasias esqueléticas de importancia perinatal ordenados por su frecuencia relativa, con los genes involucrados, pronóstico de letalidad, patrón de herencia y los riesgos de recurrencia.

Entidad Genes Patrón de herencia Letalidad Riesgo de recurrencia
Displasia Tanatofórica FGFR3 AD Mutaciones Frescas si Bajo
Osteogénesis Imperfecta COL1A1 AD Mutaciones frescas si
Tipo II
50% (Padres afectados)
7% (Mosaicismo gonadal)
Costillas Cortas– Polidactilia DYNC1H1
IFT80
NEK 1
EVC1 y 2
AR si
Tipos I a IV
25%
Displasia Campomélica SOX 9 AD Mutaciones Frescas si Bajo
Displasia Diastrófica DTDST AR no 25%
Acondroplasia FGFR3 AD no 50% (Padres afectados)
Bajo (Padres no afectados)
Acondrogénesis tipo 1B DTDST AR si 25%
Acondrogénesis tipo II COL2A1 AD Mutaciones Frescas si Bajo
Hipocondrogénesis COL2A1 AD Mutaciones Frescas si Bajo
Hipofosfatasia ALPL AR si (forma perinatal) 25%
Atelosteogénesis tipos 1 y 3 FLNB AD Mutaciones Frescas si Bajo
Atelosteogénesis tipo 2 DTDST AR si 25%

Referencias: AD: Autosómica dominante AR: Autosómica recesiva

Bibliografía

  1. Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders:2010 Revision. Am J Med Genet (2011) Part A:943-968.
  2. Guidelines for the Prenatal Diagnosis of Fetal Skeletal Dysplasias. Genet Med (2009) 11(2):127-133
  3. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. Oxford University Press Inc. Third Edition (2013)